2016 年 8 月 5 日默克公司（纽约证券交易所股票代码：MRK）在美国和加拿大以外地区称为默沙东，今天宣布美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准Keytruda(pembrolizumab)，该公司的抗 PD-1（程序性死亡受体-1）疗法，每三周固定剂量 200 毫克，用于治疗复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者含铂化疗期间或之后的疾病进展。根据 FDA 的加速审批规定，Keytruda 的这一适应症是根据肿瘤反应率和反应持久性获得批准的。该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。对于 HNSCC 患者，在使用 Keytruda 之前不需要进行 PD-L1 检测。
该批准基于 KEYNOTE-012 研究的数据，该研究包括复发性或转移性 HNSCC 患者，这些患者在含铂化疗期间或之后或在作为诱导、同步或辅助治疗的一部分进行含铂化疗后出现疾病进展，以及ECOG 体能状态 (PS) 为零或一。数据显示客观缓解率 (ORR) 为 16%（95% CI：11、22），完全缓解率为 5%，82% (n=23/28) 的患者观察到缓解时间为六个月或更长时间有反应的患者。无论人乳头瘤病毒 (HPV) 状态如何，ORR 和反应持续时间都相似。
Keytruda 发生了免疫介导的不良反应，包括肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌病和肾炎。根据不良反应的严重程度，应停用或停用 Keytruda，并给予皮质类固醇。根据其作用机制，Keytruda 可对孕妇造成胎儿伤害。应告知有生育能力的女性患者对胎儿的潜在危害。有关免疫介导的不良反应和怀孕期间使用的更多信息，请参阅下面的“选定的重要安全信息”。
“今天的批准对肿瘤学界以及我们的头颈癌临床项目来说是一个有意义的进步，”默克研究实验室总裁 Roger M. Perlmutter 博士说。“连同其他肿瘤类型治疗的先前批准，FDA 今天的行动强调了我们对解决患有广泛癌症的患者未满足的需求的不懈承诺。”
KEYNOTE-012是第一项研究 PD-1抑制剂在复发或转移性 HNSCC 患者中的作用的临床研究，这些患者在含铂化疗期间或之后疾病进展。默克公司目前拥有最大的免疫肿瘤学临床开发计划，包括针对头颈癌的多项注册支持研究，并且正在进行研究将 Keytruda（pembrolizumab）作为单一疗法以及与化疗相结合，与目前的标准相比进行研究关心。
“头颈癌是一种复杂的疾病，从历史上看，它与高复发率和长期预后不佳有关，这凸显了对新治疗方案的迫切需求，”头颈癌项目副主任 Tanguy Seiwert 博士说。芝加哥大学医学助理教授。“Keytruda 获批用于既往接受过治疗的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌患者，是治疗这种疾病的重要一步。”
Keytruda 是一种人源化单克隆抗体，通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Keytruda 阻断 PD-1 与其配体 PD-L1 和 PD-L2 之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的 T 淋巴细胞。
“头颈鳞状细胞癌带来了独特的挑战，包括治疗选择有限，尤其是对于患有复发性或转移性疾病的患者，”头颈癌联盟执行董事 Holly Boykin 说。“我们欢迎 Keytruda 被批准作为一种新的治疗选择，用于那些生活受到这种毁灭性疾病影响的人们。”
支持批准的数据
FDA 的加速批准基于一项多中心、非随机、开放标签、多队列 1b 期研究 KEYNOTE-012，该研究评估了 192 名复发或转移性 HNSCC 且 ECOG PS 为零或一的患者的安全性；在对复发性或转移性 HNSCC 进行含铂化疗期间或之后或在作为诱导、同步或辅助治疗的一部分进行含铂化疗后疾病进展的 174 名患者中评估了疗效。无论肿瘤 HPV 状态如何（33% 为 HPV 阳性），患者均被纳入。用于治疗 HNSCC 的既往治疗线的中位数为 2。几乎所有 (95%) 的入组患者均接受过放射治疗。患者接受 Keytruda (pembrolizumab)，剂量为每两周 10 mg/kg (n=53) 或每三周 200 mg 固定剂量 (n=121)，直到出现不可接受的毒性或疾病进展。没有疾病进展的患者接受长达 24 个月的治疗。可以针对随后的疾病进展重新开始使用 Keytruda 进行治疗，并且最多可以再使用一年。主要疗效结果指标是根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 的 ORR，由盲法独立中央审查 (BICR) 评估，以及反应持续时间。可以针对随后的疾病进展重新开始使用 Keytruda 进行治疗，并且最多可以再使用一年。主要疗效结果指标是根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 的 ORR，由盲法独立中央审查 (BICR) 评估，以及反应持续时间。可以针对随后的疾病进展重新开始使用 Keytruda 进行治疗，并且最多可以再使用一年。主要疗效结果指标是根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 的 ORR，由盲法独立中央审查 (BICR) 评估，以及反应持续时间。
疗效分析显示 ORR 为 16%（95% CI：11、22），完全缓解率为 5%。中位随访时间为 8.9 个月。在 28 名有反应的患者中，中位反应持续时间尚未达到（范围为 2.4+ 至 27.7+ 个月），其中 23 名患者的反应时间为 6 个月或更长时间。无论剂量方案（每 2 周 10 mg/kg 或每 3 周 200 mg）或 HPV 状态如何，ORR 和反应持续时间都相似。
在 HNSCC 中，45% 的接受 Keytruda 治疗的患者发生了严重的不良反应。在至少 2% 的患者中报告的最常见的严重不良反应是肺炎、呼吸困难、意识模糊、呕吐、胸腔积液和呼吸衰竭。不同剂量方案（每 2 周 10 mg/kg 或每 3 周 200 mg）的不良反应（包括严重不良反应）的发生率相似。最常见的不良反应（至少 20% 的患者报告）是疲劳 (46%)、食欲下降 (22%) 和呼吸困难 (20%)。HNSCC 患者的不良反应通常与黑色素瘤和非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的不良反应相似，但面部水肿的发生率增加（所有级别 10%；3-4 级 2.1%）和新的或恶化的甲状腺功能减退症。
